明日の診療からすぐ変わる！ ＞脊椎関節炎について考える 耳学問は100日分の価値あり

管理人です。

脊椎関節炎についての講演をきいたのでノートがわりに記載します。

耳学問というのは、講師の先生のレベルにはもちろん聞いただけでは上がれませんが、自分とのレベル差がかなりある時には、とても有効ですね。

その先生が100日くらいかけて勉強、資料を集めた内容を、一気に集めることができます。まあ、もちろん自分自身にそれを理解し読み解く知識と経験があって初めて、聞く内容を理解できる。

#脊椎関節炎#裏技#ニューモシスチス肺炎

#初心者不向き

勉強はとても大事です。

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膠原病とは何かという問いと、病因から見たスペクトラム

・自己炎症性疾患から自己免疫性疾患が混合した表現型がSpA（脊椎関節炎）

・自己炎症性疾患は広義には痛風とか、クローン病とか潰瘍性大腸炎とか、自己免疫疾患はRAとか、SLEとかを指すので、SpAはまさにその真ん中になる。

・HLA-B27は日本人は全くもって少なく、強直性脊椎炎（AS）は0.00065％の有病率。

・HLA-B27は遺伝子検査になるので、保険収載は現在のところされていない。

聞いた話では、遺伝子検査となるとカウンセリングが必要になり、、、とややこしくなる。なのに、難病指定や小児慢性特定疾患の申請用紙にはHLAの検査の記載項目があり、必須になっている。

厚生労働省はこの自己矛盾をどうするつもりなのか？現場では憤っている。

・SpAには感染が関与している？トリガーになる。

・CDとかクラミジアとか扁桃炎でも発症する。

・溶連菌感染後の脊椎関節炎は扁桃摘出が有効になる理由として合致する。

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 専門医でも見分けのつかない鑑別疾患

・パルボウィルスB19による関節炎がある。　

・保育士要注意で、本当にRAと見分けがつかない。

・しかもRFやANAが半数で陽性、RAと鑑別がつかないことがある。浮腫が強い。

・皮疹も一過性にできる。IgMができるので、感染後の免疫反応が原因？

・疑ったらIgM型パルボを保険で測れるようになった。

 

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SpAの分類

・SpAグループは、aSpAとpSpAにASASの基準でわける。

・椎間関節がASでは癒合するが、DISHではつかない。骨化は右に多い。理由は下降大動脈が左にあって、拍動があるところは骨化しないといわれているから、右だけになる。

・ASの骨密度は測ること自体が難しい。測ってもそれが強度を表しているのか？

・TNF阻害薬がバイオはいい。

・骨粗鬆の治療薬として、プラリアはRANKLが高いらしく有効だといわれるが報告なし、ロモスズマブも報告なし

ロモスズマブ（イベニティー）→ちょうど症例があるので、今度試そうかと。

・ASは椎体の角の骨びらんの発生から骨新生まで2年かかる。なので、2年前の炎症の結果が表れるので、RAのように迅速な治療効果の確認にはならない。

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・ 診断は仙腸関節ありきなので、MRIが多くの症例では診断にいる。non-radiographicを見つける。

・ただnon-radiographicalのは軽症でもあるので治療？

・同様にHLA-B27でないものは軽症？

・治療的にはTNF阻害薬は長いこと使わないといけない、なんせ2年で骨化するから

・骨化は実は両側の椎体側面に多い　前方の前縦靭帯ではないところがびっくり。

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aSpAとpSpAは別の疾患ともいえる

・疾患概念を理解し始めたころには、同じ疾患ととらえた方が覚えやすい

・PsoAとASの骨化の違い　PsoAは横に飛び出しやすい

・PsoAのほうがもっとOAっぽい　炎症は付着部炎とdeep kebnel現象

炎症→PG→血管拡張→炎症細胞→IL-23→IL-17→間葉系細胞→骨化

・NSAIDが有効なのはPGを下げる？これは未確定ながら真実そう

・PsAは寛解でも病理的には炎症細胞浸潤が残っていて、薬をやめにくい原因ではないかと思われる。

・掌蹠膿疱症とSAPHOではビオチン使用も有効

・扁桃摘出の効果がある　アクネ菌蛋白が骨内から検出されることもある？

これらのことを考えると、冒頭の通り自己炎症的な部分も含む

これらのことを考えると、感染の部分、自己炎症的な部分、表現型が多様。

自然免疫系←→獲得免疫系

まさにこの言葉に尽きる。

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自分の日常診療にすぐつかえるのは、

・アザルフィジンの用量増量

・アラバの少量使用の検討

・ビオチンを人により追加

これを持って帰ります。

それと、アザルフィジンにニューモシスチス肺炎の予防効果がある！！とのこと。

これもあるの診療から即変更点になります。

ですがこれらはエキスパート間の意見交換の内容ですので、普段診療慣れていない方はここだけマネしないようにお願いします。

昨年の不労所得とその利回りから今年の投資スタンスと目標を再設定する 長期に相場に居続けるために

管理人です。

周囲ではインフルエンザが猛威を振るっています。

かかる本人がしんどいのはもちろんのこと、治った後も職場の環境が良くなければ、欠勤で割りを食った方々への申し訳なさで、インフルエンザに罹った人はつらい思いをします。

もっと早く日本社会は、他人のことを気にせず生きられる余裕を持てたらいいのに。

ところで、今日は投資についての雑感です。

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昨年のまとめ

小生は、いわゆる勤め人。給料をもらって働く勤務医ですので、基本的に時間がありません。逆に言うと、時間を売ってお金をもらっているのです。

ただ時給がマクドナルドより高いだけです。

実はほぼ同程度の時給を、製薬会社や薬局でも得ることができます。つまり、小生は勤労者としてはごく普通です。

ただ、いつまでこの緊張が高いこの業界で、不自由さを我慢して生きていけるのか、、、

いやどちらかというとこれほど自由のない世界にいつまで気持ちが持つか、、、を心配しており、

早期にリタイアすることができるだけのリテラシーと財産（システム）を構築しておきたいと思って投資を自己ペースで行ってきました。

現在も投資スタンスは同じです。

www.orthopaedicrheumatologist.com

www.orthopaedicrheumatologist.com

超長期で、インカムゲインを基本にしています。5年かけて配当収益を消すための損切りを行い、最終的に収益のある株や債券、投信などのみを保有、配当金と貸株で毎年の不労所得を得る。。。

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昨年のトータルを出しました。

例年、シンガポール株が夏に大型の配当を出すので、夏にスパイクがあります。

昨年は約320000円の配当所得を得ました。

貸株金利は、月2000円くらいだったので、年間24000円程度。

合計345000円を得たとして利回りを計算します。

昨年よりは100000円配当が増えた感じです。株式の入れ替えがあったためです。

より長期保有に向いていると思われる方向にかじを切っています。

現在の割合

投資金額が次第に増えていっているので、現在のポートフォリオは上記のとおりですが、平均するともっと少ないです。キャッシュポジションが自分の予定より低いので、来るべき買い場に向けて、損切りを含めて現金化を進めたいと思っています。

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結局昨年の利回りは？？

年間平均を11000000くらいとざっくり仮定しますと、

3.14％

悪くないかなと初見では思いました。

昨年はどうだったのでしょうか？？

www.orthopaedicrheumatologist.com

 悪くないように思います。

一昨年は売却損が結構出ました。その分低かったようです。

昨年の売却損は17万円程度。

税金の還付があったので、実損は14万程度になります。

345000-140000＝205000

205000/11000000＝1.86％

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昨年よりはちょっと賢くなったでしょうか？

ところで昨年は変な相場が続きました

 正常の不安定性を反映するのか、

トランプさんと英国離脱、石油とイラン、中国と米国

そのたびに相場がガクンと落ちて、その時の値動きのすごいことといったら。。。

本来は、株価とは

＞すべての株価は、将来キャッシュフローの期待値を適切な割引率で割り戻した現在価値

のはずです。それがコンピュータによる超短期の売買が繰り返されることにより、一つの出来事が過剰にエンハンスされた値動きにつながる。

今回のアップル減益が、史上最高の値動きにつながるほどの出来事ではないはずです。

年々、株価の上下動がきつくなっています。

私のような時間売買を行っているタイプの勤労者には、このスタンスは向いていません。やはり長期保有が可能な銘柄で、キャピタルゲインを狙わずにゆっくりと見てられる企業にかけた方がいいのではないかと思いだしました。

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投信やETFなど、それら代表的な企業の分散投資になりますので、やっぱりそれがいいのでしょうか？

管理人はまだ個別銘柄を持っているときに感じるあの感覚。

初めて株主になった時のワクワク感、インデックスのオーナーよりも、個別企業のオーナーの方が、より現場感といいますか、現物感があるのでなかなか投資スタンスをまだ動かせないのです。VTIなどもよさそうですが、なかなか勉強が追いつきません。

www.americakabu.com

いつもこのブログを見て勉強をしています。

＞セクターに限らず、全体をその究極の姿がVTIという米国市場全体に投資するETFでしょう。人によっては世界市場全体という大きな目で見て、VTというのがベストになってくるわけです。

なるほど、、、

こんな表もありました。

とても分かりやすい形になっています。

マクロとミクロ・・・

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結局今年のスタンスは？

まだもう少し個別株で頑張りたいと思います。配当狙いでいますので、シンガポールの高配当と日本ならJTを持っています。

今年も損切をしながら、こつこつディフェンシブに行きたいと思います。

買い増しは、NISAの範囲内で行う予定とします。

キャッシュポジションをもう少しあげて、来るべき買い場を待ちます。

では

アクテムラとserologyと炎症反応 他剤ではどうなのか？

先日、アクテムラの記事を書きました。

www.orthopaedicrheumatologist.com

問い合わせを行った情報と、各論文を自分なりに目を通しての雑感と考察です。

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セロネガティブにこそ有効とまで断言はできない

担当者から紹介された情報は以下のものでした。

担当者の方、情報の転載を失礼します。

■TAMARA試験（ドイツ）

TCZ投与286例の24週後の結果として、RF陰性/陽性の患者間でTCZ投与24週時のDAS28改善、EULAR改善、ACR改善に有意な差は認められなかった。

→　RF陽性率は日常診療程度であり、ごっちゃな症例と思われる。

■FIRST-BIO STUDY（日本）

実臨床の特定使用成績調査

対象：日本の298施設で1剤以上のcsDMARDs効果不十分RA患者に52週間投与された839名

結果：52週のCDAI寛解率は36.8％。24週に寛解を達成した患者の73.7％が52週まで寛解を維持した。

　　　早期のRA患者にACTを使用した日本のデータでも、RF因子の有無で有効性が変わらないことが示された。

→　serologyは70％程度で、それによるサブ解析はなく、これを断定要因には使えないと思う。

■Corrona RA registry（アメリカ）

セロポジとセロネガのRA患者に対してTCZ点滴静注の効果の違いを評価。

・ TCZ治療によりセロポジセロネガに関わらず疾患活動性が改善され、両群間で有意差はなかった。

⇒罹病期間・ベースラインの疾患活動性で調整後も、セロポジ/セロネガ間で違いは見られなかった

→　確かにセロネガティブでも調整されており、有効性に差は統計上はないといえる結果が出ている。ただより有効というわけではない。

逆にセロネガティブではTNFiが不向きだというなら、この理論はなりたつ

■フランスの日常臨床下で、TCZ治療を行ったRA患者204名

・24週時のDAS28寛解率/EULAR responseと、背景因子（性別、年齢、喫煙歴、CVD歴、DAS28、CRP、RF陽性、ACPA陽性、DMARDs併用、TCZの使用順）の関係を評価した。

・EULAR response：86.1％、DAS28-ESR寛解率：40％

⇒アクテムラの有効性は、RF/ACPAに影響しないという結果

→　論文としては成立していない学会抄録レベル

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これらのことから考えるに、3つ目の資料の深読みが重要になると思われる。

同時に他剤においても同じような結果があるのかを調べる必要性がある。

他剤における文献検索

 今年のスカンジナビアに、こんな記事が載っていました。

www.ncbi.nlm.nih.gov

エタネルセプトは中和抗体です。

血中のTNFに結合し、細胞にあるTNFレセプターとの結合を阻害します。

逆転現象として、作用が起きなかったことにより一時的にですが、血清中にさらにTNFが産生されます。

この論文では、投与6週後のエタネルセプト結合TNFと遊離TNFの総量が、セロネガティブで薬剤の有効性・継続性と相関していたとしています。

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はっきりとした論文は調べればあるのだろうが、、、

いろいろ調べるのに疲れました。なかなかserologyをターゲットにした論文は少ないようです。アクテムラさんと同じように、各種トライアルの結果の中に一部serologyの話が含まれる程度のようです。

したがってTCZの論文と同様に、比較しない限りはっきりとはしないと思われます。

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ところで本来、セロロジーは予後不良因子のはずです。

ACPA陽性は、予後不良因子であり、MTX早期導入が望まれるとされています。アルゴリズム上でもそうです。

つまり、バイオが効きやすいのなら、これはノーカウントのはず。

seronegativeにバイオがよく効くという風になっているのではないでしょうか？

ところがばってん、

とあるえらいさんは言っていました。

seronegativeはバイオではなく、基本のDMARDがよく効くし、進行も遅いはずなので、バイオよりはしっかりと基本治療をするべきと。

使えば聞くけど、使わなくても済むようにしっかりしなさいと。

結局答えにはなっていないか（笑）

セロネガティブ関節リウマチ症例にアクテムラやケブザラはより有効って本当？

管理人です。

多忙だけでなく、年内で少し重い任を解かれるのでやや終わった感といいますか、ゆっくりとしたいという気持ちだったので、更新が滞っていました。

先日、疼痛が強かったので、久しぶりに入院の上のバイオ導入を行いました。

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症例：80代後半、女性

この患者さんは、結構大きな病院の整形外科（JCHOくらいの規模）を初診されました。

個々の整形外科は膝専門の先生が多いことが売りの病院です。

自宅が近いというわけではないようですが、両膝が腫れていたくて歩けないということで、その病院を初診されたようです。

関節内水腫の穿刺とヒアルロン酸の注射を複数回受けたようです。

高齢のため、もともと膝関節レントゲンには変形性関節症像が出ています。

なんと、膝専門の先生はこの時点で手術適応→人工関節！！

と判断されたようです。

患者さんは数カ月前から急に症状が悪くなってきただけなので、

”手術？！”となったようです。

しかし医師の押しが強く、どんどん術前検査が進んだといってました。

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術前検査で炎症反応が高いと判明する件

そして、術前検査。

？？　CRP　8.06？　

ここで初めてRAではないかと思ったようです。

追加採血。

RF：陰性　CCP抗体：陰性

おそらくこれら抗体が陽性ならRAということで、

薬物療法なしに手術に踏み切ろうとしていたのでしょう。

怒！！　これだから膝しかしない人間は。。。

診断がわからないのと、患者が渋りだしたので、自分で抱えきれなくなったとのことで、ようやくここで私のところに紹介してきました。

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リウマチ医にたどり着くのに半年かかった件

そうして来られましたが、

CRPは相変わらず10前後。

血清反応陰性。

そしてMMP-3はなんと3000超え！！！

両膝以外の部位には症状はありません。

この時点ではACR/EULARは6点を超えません。

骨びらんもレントゲンではまだ見えません。

MRI、エコーを行いました。

MRIでは軟骨の菲薄化はあるものの、膝なのでびらんは認めず。

しかし著明は滑膜増勢が認められました。

エコーでは関節包内に絨毛状の滑膜と、それに沿ったPD2+の所見がありました。

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リウマチ医としての矜持です。

これだけ所見がそろえば診断できます。

「血清反応陰性関節リウマチ」

 ここまで発症から6か月（半年）。。。

つねづね膝関節外科は役に立たん。

中には慎重ないい人もいるんだけどね。膝のことしか考えてないし、手術をすることしか頭にない。。。。

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診断からも苦難の道でした

この患者さん、両膝の痛みで歩くのが精一杯です。

病院玄関から診察室まで歩いて30分かかるくらい苦労されていました。

何とかしたいと思い、

早速DMARDを開始、さらに両膝に関節内注射として、ケナコルトを用いた注射を順次行いました。

高齢ゆえ、MTX使用がためらわれます。

ケアラムは肝機能異常で、ドロップアウトし、結局リマチルとアザルフィジン、低用量ステロイド使用のみ二なってしまいました。

普通は、膝への局所治療がかなり強力なので、CRP　10であっても、どんどん改善するはずで、セロネガティブであるということからも、軽いDMARDで勝ち切れると踏んでいました。

現実には一度目の注射の1か月後にCRPは1.6まで改善したのですが、

その2週後にはCRP　6台に再燃。MMPも1700までしか下がらない。

しつこく局所治療を継続しました。

3か月かかって、CRP　3前後。MMP-3　500台。

敗北です。

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バイオ導入を決断

さて、MTXを不使用です。

何を選択するのが良いのでしょうか？

普通なら

TCZ（アクテムラ）で満場一致と思います。

実際、担当した若手整形外科医は、いろいろ勉強の末、

アクテムラの使用を上申してきました。

私はその先です。

セロネガティブなので、治療反応性が悪いことから、脊椎関節炎などの血清反応陰性の他の疾患の可能性をまだのこしていました。

両膝関節なので、さすがにPMRはなさそうか。

膝の付着部も腫れているので、SpAは完全には否定できないが、他の症状なく、積極的には疑わない。。。

もしもSpAだったら、、、、

アクテムラなどのIL-6は無効です！

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IL-6阻害薬は、CRPが著減するのですが、肝を介した低下なので、実は炎症が低下したわけではありません。

TypeII反応を介した、免疫反応を低下させるのみです。

CIAマウスにはIL-6阻害薬が有効だが、CAIAマウスにはIL-6阻害薬が無効なことから、このことは証明されています。

この症例は、serologyの産生が追いつかない、最近はやりのセロネガティブなのか、それともSpAの亜系なのか。。。

アクテムラでは、白黒はっきりつきすぎます。

とはいえ、他のTNF阻害薬もこの状態ではぱっとしません。

レミケード　×

シンポニー　△

シムジア　△

ヒュミラ　△

エンブレル　△

やっぱりTCZ行くしかないのか？

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そんな中、担当MRがセロネガティブの方がIL-6はよく効くという

本当でしょうか？

私も少し探しましたが、そのような文献は見当たらないです。

データーを示してもらえるように依頼しました。

結局症例は、若手が一生懸命勉強をしてきて選んだ結果というのと、SpAよりは関節内病変中心なので、RA>SpAでよいと思ったので　アクテムラを選択しました。

この方が著効したのか、無効なのか、

1カ月もすればわかります。結果を見るのが怖いのと、、、

本当にセロネガティブに効くのならその理由が知りたい。

だれかご存知ですか？？

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